유로텐신의 활성화

May 30, 2023

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 511(2023) 이 기사 인용

1018 액세스

20 알트메트릭

측정항목 세부정보

렘데시비르는 전 세계적으로 코로나19 치료에 사용되는 항바이러스제다. 심혈관계 부작용은 렘데시비르와 관련이 있습니다. 그러나 기본 분자 메커니즘은 아직 알려지지 않았습니다. 여기에서 우리는 구조 모델링과 함께 대규모 G 단백질 결합 수용체 스크리닝을 수행했으며 remdesivir가 Gαi/o 의존성 AKT/ERK 축을 통해 유로텐신-II 수용체(UTS2R)에 대한 선택적, 부분 작용제라는 것을 발견했습니다. 기능적으로, 렘데시비르 치료는 인간 유도만능줄기세포(iPS) 유래 심근세포에서 장전위와 APD90을 유도하고 신생아 및 성인 심근세포 모두에서 수축성을 손상시켰는데, 이는 모두 임상 병리를 반영합니다. 중요한 것은 렘데시비르 매개 심장 기능 장애가 UTS2R 신호 전달을 길항함으로써 효과적으로 약화되었다는 것입니다. 마지막으로, 우리는 게놈 데이터베이스에 보고된 UTS2R 유전자의 110개 단일 뉴클레오티드 변이체의 효과를 특성화하고 렘데시비르에 대한 수용체 민감도에서 기능 획득 효과를 나타내는 4개의 미스센스 변이체를 발견했습니다. 종합적으로, 우리 연구는 렘데시비르 관련 심혈관 질환의 기저에 있는 이전에 알려지지 않은 메커니즘과 UTS2R 유전자의 유전적 변이가 렘데시비르 치료 중 심혈관 질환의 잠재적인 위험 요인이 될 수 있음을 조명합니다. 미래.

뉴클레오시드 유사체는 항바이러스 치료를 위한 약물 설계 분야에서 오랜 역사를 가지고 있습니다. 왜냐하면 뉴클레오시드는 바이러스 복제 중 DNA와 RNA 합성을 위한 빌딩 블록으로 사용되기 때문입니다1. 뉴클레오시드 유사체의 항바이러스 활성의 주요 메커니즘은 바이러스성 RNA 의존성 RNA 중합효소의 억제에 기인합니다2. 코로나19의 세계적인 유행병에 대응하여 렘데시비르, 몰누피라비르, 파비피라비르와 같은 여러 뉴클레오시드 유사체가 질병을 치료하기 위해 개발되었습니다.

Remdesivir(GS-5734; Veklury)는 페놀 및 l-알라닌 에틸부틸 에스테르를 포함한 McGuigan 전구약물 부분을 포함하는 변형된 아데노신 유사체로, 친유성과 세포 투과성을 증가시킵니다3. 정맥 투여 후 렘데시비르는 신속하게 모노뉴클레오시드 형태(GS-441524)로 전환되고 여러 숙주 효소에 의해 세포 내에서 약리학적으로 활성인 삼인산 형태로 대사되어 RNA-RNA의 강력하고 선택적인 억제제 역할을 합니다. 여러 바이러스의 의존성 RNA 중합효소4,5. 렘데시비르는 처음에 에볼라 바이러스 치료에 사용되었으며6 전 세계적으로 유행하는 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19) 치료용으로 승인되었습니다. 렘데시비르는 코로나19로 입원했고 하기도 감염의 증거가 있는 성인의 회복 시간을 단축했습니다7. 보다 최근의 데이터에 따르면 3일 정맥 주사 렘데시비르로 입원률이 크게 감소한 것으로 나타났습니다8. 렘데시비르는 일반적으로 대부분의 개인에게 잘 내약성이 있지만, 발진, 두통, 메스꺼움, 설사, 트랜스아미나제 상승 등 렘데시비르에 대한 일반적인 부작용이 보고되었습니다7. 렘데시비르에 대한 현재 지침에서는 치료 중 간 기능을 주의 깊게 모니터링할 것을 제안하고 있으며, 신장 기능 장애가 있는 환자에게는 사용하지 않는 것이 좋습니다9. 또한 저혈압, 서맥, QT 연장 및 T파 이상을 포함한 심혈관 사건이 보고되었습니다10,11,12,13. 정맥 투여 시 렘데시비르는 심장을 포함해 광범위한 조직 분포를 보이지만14 렘데시비르의 심혈관 부작용을 뒷받침하는 정확한 분자 메커니즘은 아직 불분명합니다.

몰누피라비르(EIDD-2801/MK-4482; Lagevrio)는 중증으로 진행될 위험이 높은 성인의 경증~중등도 코로나19 치료를 위한 긴급 사용 승인에 따라 FDA로부터 긴급 사용 승인을 받았습니다. 코로나 19. 몰누피라비르는 β-d-N4-하이드록시시티딘(NHC)의 이소프로필에스테르 전구약물을 함유하는 경구용 시토신 유사체입니다. NHC의 활성 형태는 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소의 기질이며 SARS-CoV-2 복제의 충실도를 손상시켜 오류 재앙을 유발합니다15. 병원에 입원하지 않은 성인을 대상으로 한 임상 시험에서는 몰누피라비르로 조기 치료를 하면 위험에 처해 있고 예방접종을 받지 않은 코로나19 성인의 입원이나 사망 위험을 효과적으로 줄이는 것으로 나타났습니다. 몰누피라비르 외에도 항인플루엔자 약물인 파비피라비르(T-705; Avigan)가 코로나19 치료를 위해 임상시험을 진행 중이다. 피라진 카복사미드(6-플루오로-3-하이드록시-2-피라진카복사미드)17에서 유래된 Favipiravir sa 핵염기 유사체. favipiravir의 제안된 작용 모드는 사슬 종결과 돌연변이 유발 사건의 혼합으로 구성됩니다18. 몰누피라비르와 파비피라비르 사용 중에 설사, 현기증, 메스꺼움 등의 몰누피라비르19, 고요산혈증 및 파비피라비르의 알라닌 아미노전이효소 증가20 등 여러 가지 부작용이 보고되었습니다. 중요한 것은 렘데시비르와 달리 몰누피라비르나 파비피라비르 사용 시 심혈관 부작용이 보고되지 않았다는 점이다.

0.3, which corresponds to a < 0.5-fold EC50 decrease compared to the WT receptor; Fig. 5a–c). Furthermore, among these four gain-of-function remdesivir-sensitive UTS2R SNVs, the G681.48C and D1303.32G mutants conversely exhibited a decrease in the sensitivity toward UT2, while the V15934.54M and A249ICL3 mutants showed a moderate or insignificant increase in UT2 sensitivity (⊿pEC50 < 0.3; Fig. 5c, Supplementary Fig. 4a). Collectively, the results suggest that individuals with a G681.49C, D1303.32G, V15934.54M, or A249ICL3G mutation in the UTS2R gene are sensitive to remdesivir, possibly making them more susceptible to UTS2R-mediated cardiotoxicity, although the allele frequencies of the gain-of-function variants are low (Supplementary Fig. 4b)./p> 0.05, and ****p < 0.0001 vs. WT by one-way ANOVA followed by Dunnett's multiple comparisons tests. Data are shown as means ± SEM (n ≥ 3)./p>

이전의: CSU 연구는 비용을 입증합니다 다음: 1. BID City of Superior에 대한 광고

문의 보내기

보내다